바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 샌디에고(미국)=이효빈 기자

‘TAS1R3 활성화→신경발생·신경보호’ 기전, 마우스서 대조군比 인지기능↑, 병리단백질↓, 내년 하반기 임상1상 진입 목표..파킨슨병(PD) 대상 TAS2R 작용제도 개발中

▲김정민 다임바이오 대표

다임바이오(Digmbio)가 아밀로이드베타(Aβ) 또는 타우(tau) 단백질을 제거하는 접근법과는 차별되는 새로운 기전의 알츠하이머병(AD) 치료제를 개발하고 있으며, 내년 임상1상 진입을 목표로 하고 있다. TAS1R3(taste receptor type 1 member 3) 신호경로를 활성화해 신경발생(neurogenesis) 및 신경보호(neuroprotection)를 유도하는 전략이다.

다임바이오는 AD 모델 마우스에 TAS1R3 작용제(agonist) ‘DM3159’를 투여해 인지기능을 개선함과 동시에 병리단백질을 감소시키는 결과를 확인했다. 회사는 이같은 결과를 바탕으로 논문을 작성중이다.

김정민 다임바이오 대표는 지난 24일(현지시간) 미국 샌디에고에서 열린 바이오USA에서 TAS1R3 작용제 DM3159를 이용한 AD 치료전략을 소개했다.

다임바이오가 집중하고 있는 TAS1R3은 단맛과 감칠맛을 인지하는 GPCR로, 뇌의 해마와 시상하부 등에서는 뉴런 및 신경줄기세포의 영양소 센서로 작용한다. 영양소 등의 자극으로 TAS1R3이 활성화되면 다양한 하위 신호전달이 유도되는데, 다임바이오는 이러한 신호전달 체계의 활성화가 인지기능 개선의 중요한 열쇠라고 보았다.

김 대표는 “TAS1R3이 DM3159에 의해 활성화되면 Gq 및 Gs가 동시에 작동하며, 이어 cAMP, cGMP 등 다양한 신호경로가 연쇄적으로 활성화된다”며 “최종적으로는 신경발생과 신경보호 효과가 나타날 것으로 보고있다”고 말했다. TAS1R3→Gq/Gs→cAMP/cGMP를 거쳐 하위 신호전달계로 이어지는 신호축이 신경발생과 신경보호를 유도하는 핵심 기전이라는 설명이다. 특히 하위경로 중 하나인 BDNF-pCREB 경로는 신경발생과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

이와 유사한 경로를 타깃해 인지기능 개선을 유도하는 AD 치료제 후보물질로는 시오노기(Shionogi)의 자회사인 테트라 테라퓨틱스(Tetra Therapeutics)의 PDE4 저해제 ‘자톨밀라스트(zatolmilast)’가 있고, 국내에서 개발되는 PDE5 저해제도 있다. 일반적으로 PDE4는 cAMP를, PDE5는 cGMP를 각각 저해한다고 알려져있다.

김 대표는 “기존 PDE 저해제들은 cAMP 또는 cGMP 경로 어느 한쪽을 타깃하기 때문에 인지기능 개선에 한계가 있을 수 있다”며 “TAS1R3의 활성화는 두 경로를 모두 작동시켜 신경세포 재생을 더욱 강하게 유도시킨다는 점에서 차별점이 있다”고 설명했다. 그는 이어 “이런 측면에서 DM3159가 ‘first-in-class’ 치료제가 될 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 부연했다.

동물실험서 효능 평가

DM3159는 뇌/혈장 농도비(B/P ratio) 분석에서 0.86을 기록하며 우수한 BBB 투과성을 나타냈으며, 약동학(PK) 프로파일과 안정성, 독성 평가에서도 양호한 결과를 확보했다.

다임바이오는 이같은 약물 프로파일을 기반으로 인비보(in vivo) 실험을 진행했다. AD 모델 마우스(3xTg)에 DM3159를 투여한 뒤 MWM(Morris Water Maze) 실험을 진행한 결과, 학습 및 기억 능력이 지속적으로 향상되는 결과를 보였다. 김 대표는 “대조군(vehicle) AD 모델 마우스의 탈출지연시간이 50초 수준이었던 반면, DM3159를 투여한 마우스는 15초 부근에서 탈출에 성공했다”고 말했다. 동일 조건에서 정상 마우스의 평균 탈출지연시간은 약 30초 수준이었다.

이같은 인지기능 개선 효과는 정상 마우스에서도 유효하게 나타났다. DM3159를 투여한 정상 마우스는 대조군인 마우스와 비교해 수행능력에서 유의미한 개선을 보였다.

다임바이오는 AD 모델 마우스의 바이오마커 분석을 통해 DM3159가 생체 내에서 어떻게 작동하는지도 확인했다. DM3159 투여군에서 나타난 신경영양인자 BDNF와 Aβ 분해효소 네프릴리신(neprilysin-2)의 발현 수준은 대조군과 비교해 유의미하게 높았고, Aβ 생성효소인 BACE와 Aβ 침착(deposition) 수준은 감소했다. 이와 더불어 신경독성을 유발하는 타우단백질의 과인산화(hyperphosphorylation)를 억제하는 결과를 보이기도 했다. 회사는 DM3159가 다중기전(multi-modal)으로 신경보호 효과를 나타내고 있다고 평가했다.

회사는 임상진입을 위한 다음 단계를 준비하고 있다. 김 대표는 “현재 서울대의대 교수들과 함께 DM3159의 작용기전과 동물실험 결과를 논문으로 작성하는 작업에 들어갔으며, 이를 통해 DM3159의 효능에 대한 레퍼런스를 마련할 것”이라고 말했다. 그는 “이와 동시에 현재까지 확보한 전임상 결과의 사람 연관성(human relevance)을 확인하기 위해 인간 뇌줄기세포(brain stem cell) 기반의 3D 배양 모델 연구 또한 준비하고 있다”고 덧붙였다.

다임바이오는 DM3159 이외에도 파킨슨병(PD)을 적응증으로 TAS2R 계열 작용제인 ‘DM3190’을 개발하고 있다. DM3190은 약물 프로파일에서 BBB 투과율이 1.96에 달했고, DM3159와 비교해 반감기 또한 더욱 길었다.

회사는 PD 모델 마우스(α-synuclein/PFF)에서 실린더 테스트(cylinder test)를 진행한 결과, DM3190을 투여한 마우스는 파킨슨병 표준치료법(SoC)중 하나인 ‘레보도파(Levodopa)’+’라사길린(Rasagiline)’ 병용요법보다 더 나은 행동복구(behavioral recovery) 효능을 보였다. 바이오마커 분석은 현재 진행 중이다.

"내년 하반기 임상1상 목표"

다임바이오는 최근 보건복지부의 공모과제에 선정되며 30억원 규모의 펀딩을 따냈다. 회사는 이 자금을 바탕으로 원료의약품(API)을 생산하는 스케일업 프로세스에 돌입한다. 올해 말까지 전임상 약물생산 및 예비독성 시험을 마치고, 내년 초 CRO를 통해 4주반복 GLP 독성시험(tox)을 거쳐, 내년 하반기에는 임상1상을 목표로 한다는 계획이다.

김 대표는 “내년에 임상1상에서 사람 대상 약동학(PK), 안전성 및 내약성을 확인한 뒤 이를 기반으로 라이선스아웃(L/O)을 추진할 계획”이라고 말했다.

김 대표는 이번 바이오USA에서 진행한 총 35건의 파트너링 미팅 중 17~18개의 기업이 TASR 계열 파이프라인에 관심을 보였다고 설명했다. 그는 “우리 약물을 평가할 수 있는 논문과 데이터 검증을 완벽하게 준비해 나갈 것”이라며 “우리 에셋에 진심으로 관심을 가지는 기업들을 대상으로 우리의 장점을 잘 전달하고 생산적인 방향으로 관계를 구축해 나가겠다”고 말했다.

한편 다임바이오는 오는 7월부터 시리즈B를 오픈할 예정이다. 목표금액은 200억원이며, 이를 통해 확보한 자금은 리드에셋인 PARP1 저해제 ‘DM5167’ 임상개발에 사용할 예정이다.