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바이오스펙테이터 김성민 기자

CDK7 저해제 '모카시클립', TOP1 ADC 병용전략 근거 기전 '사이언스 어드밴스' 게재..큐리언트 CDK7+TOP1 '이중페이로 ADC' 개발 과학적 근거제시

큐리언트(Qurient)는 CDK7 저해제 ‘모카시클립(mocaciclib, Q901)’이 토포이소머라아제1(TOP1) 저해제 기반 항체-약물접합체(ADC)의 항암 효능을 높인다는 연구 결과를 국제 학술지 사이언스 어드밴스(Science Advances, IF 13.9)에 게재했다고 1일 밝혔다.

큐리언트와 포항공과대(POSTECH), 미국 국립암연구소(NCI), 메릴랜드주립대 연구진이 공동진행했고, 논문 제목은 ‘선택적 CDK7 저해를 통한 TOP1 ADC 종양 반응 민감화(Sensitizing tumor response to topoisomerase I antibody drug conjugate by selective CDK7 inhibition)’다. 사이언스 어드밴스는 미국과학진흥회(AAAS)가 발행하는 저명한 국제 학술지이다.

이번 논문에서 핵심 결과로 모카시클립이 CDK7에 대한 높은 선택성을 기반으로, 발암성 전사인자(oncogenic transcription)인 MYC, E2F 의존적 전사 활성화를 막는 것을 확인했다. 이를 통해 세포주기(cell cycle)를 조절하고, DNA 손상복구(DNA damage repair, DDR) 경로를 억제했다.

큐리언트는 이러한 전사 차단 기전을 통해, 이전에 ADC 치료시 무진행생존기간(PFS)과 관련성이 확인되고 있는 DNA 상동재조합수선(homologous recombination repair, HRR) 유전자 발현을 억제해, ADC 효능을 높일 수 있는 분자 기전을 규명했다.

모카시클립은 TOP1 저해제와 해당 페이로드를 결합한 ADC에 대한 암세포의 민감도를 높였고, 실제 전임상 종양모델에서 모카시클립을 HER2 ADC ‘엔허투(T-DXd)’, TROP2 ADC ‘트로델비(SG)’ 등의 TOP1 저해제 기반 ADC와 병용했을 때 항암 효능이 높아지는 것을 확인했다.

남기연 큐리언트 대표는 “엔허투, 트로델비 등 TOP1 저해제 ADC들이 매우 효과적인 항암 치료법으로 자리 잡았지만, 여전히 무진행 생존기간 및 반응률을 개선할 수 있는 여지가 남아 있다”며 “HRR 결핍이 그 키(key)가 된다는 임상 결과가 보고되고 있다”고 말했다.

남 대표는 “이번 논문은 CDK7 저해제가 어떻게 TOP1 저해제 기능을 보완하는지에 대한 분자 기전을 규명했다”며 “모카시클립이 기존 TOP1 저해제 기반 ADC와의 병용뿐 아니라, 이중 페이로드(dual payload) ADC 개발 전략에 대한 과학적 근거가 될 것”이라고 말했다.

큐리언트는 이러한 연구 결과를 바탕으로 모카시클립과 ADC 병용 임상연구를 진행하고 CDK7 저해제와 TOP1 저해제를 탑재한 이중 페이로드 HER2 ADC ‘QP101’을 개발하고 있으며, 동일한 페이로드 조합을 여러 항체 표적에 적용할 수 있는 플랫폼 상업화를 위한 파트너십을 함께 추진하고 있다.