바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

'ZCS1' 리소좀 활성화 기전 펩타이드 약물, ALS 치료제로 개발..2023년 KDDF 후보물질 도출단계 과제 이어 "연속선정"

▲ZCS1 작용 메커니즘, 출처=회사 제공

퇴행성뇌질환 신약개발 바이오텍 진큐어(Zincure)는 펩타이드(peptide) 기반 루게릭병(ALS) 치료제 후보물질 ‘ZCS1’이 국가신약개발재단(KDDF)이 주관하는 국가신약개발사업의 ‘신약 R&D 생태계 구축연구’ 비임상단계 과제에 선정됐다고 30일 밝혔다.

이번 선정으로 ALS 치료제로 ZCS1의 비임상 개발에 착수하게 된다. 진큐어는 앞서 2023년 국가신약개발사업의 후보물질 도출단계 과제로 선정돼 연구를 성공적으로 수행한 데 이어, 이번에 비임상 과제에 연속 선정됐다.

ZCS1은 펩타이드 올리고머(oligomer) 기반의 리소좀 활성화(lysosome activator) 기전의 약물이다. 진큐어는 이전 ZCS1을 13개짜리 펩타이드 약물로 개발해오다가, 최소 작용단위를 찾아 현재는 5개짜리 아미노산 약물로 개발하고 있다. 해당 약물은 아연 이온(zinc, Zn2+)과 높은 결합력을 가지며 D-형태(D-form)으로 생체내에서 거의 분해되지 않으며, 혈뇌장벽(BBB) 투과성을 가진다고 회사측은 설명했다.

작용 메커니즘으로 ZCS1이 아연 이온과 결합해 세포내로 들어가게(endocytosis) 되면, 아연을 매개로 리소좀 막에서 산성도를 조절하는 효소 vATPase에 결합(docking)을 촉진해 pH를 낮춘다. 이를 통해 리소좀이 활성화시키고, 단백질 분해능을 복구시키는 기전이다. 또한 아연 이온은 세포핵에서 TFEB(transcription factor EB)을 활성화시켜, 리소좀 합성을 늘리고 자가포식 등을 활성화시키는 메커니즘이다.

퇴행성뇌질환에서는 리소좀의 pH 산성이 유지가 안 돼 리소좀 기능이 저하되는 현상이 관찰되고 있고, 루게릭병에서 ZCS1을 통해 TDP-43, SOD1 등 독성단백질이 축적되는 것을 줄일 것으로 기대한다.

진큐어는 루게릭병 마우스모델(G93A SOD1 변이)에 ZCS1을 투여하자, 생존율이 유의하게 개선하고 SOD1, TDP-43 등 응집단백질 축적이 감소하는 것을 확인했다. ALS는 미충족수요가 큰 질환으로, 현재 허가된 릴루졸(riluzole), 에다라본(edaravone) 등 치료제는 질병의 경과를 의미있게 개선하지 못하는 한계가 있다. ALS 환자는 발병후 3~5년내 사망에 이르고, 약 97%의 환자에게서 TPD-43 단백질 응집이 관찰된다.

정상원 진큐어 대표는 “이번 국가신약개발사업 과제 선정은 진큐어의 라이소좀 활성화 기반 펩타이드 치료제 개발을 한 단계 더 앞당길 수 있는 중요한 계기가 될 것”이라며 “비임상 연구를 신속히 추진해 루게릭병 환자들에게 새로운 치료 가능성을 제공하고, 궁극적으로는 글로벌 혁신 신약으로 개발될 수 있도록 최선을 다하겠다”고 말했다.

진큐어는 아연생물학 권위자인 고재영 서울아산병원 교수와 김양희 세종대 교수가 지난 2020년 설립한 신약개발 바이오텍이다. 퇴행성뇌질환에서 리소좀 활성화를 통해 독성단백질 응집을 억제하는 기전의 약물을 개발하고 있고, 뇌졸중 치료제로 MMP-9 선택적 억제제를 개발하고 있다.