바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이주연 기자

합성치사 기전 PKMYT1 저해제 ‘XL495’, 1상 초기결과서 온타깃 오프튜머 독성확인

엑셀리시스(Exelixis)는 지난 13일(현지시간) 올해 1분기 실적발표에서 고형암 치료제 후보물질인 PKMYT1 저해제의 임상개발을 중단하겠다고 밝혔다. 임상1상 초기결과에서 독성 발생으로 치료지수가 낮다고 판단해 추가 개발을 하지않기로 결정했다고 회사측은 중단이유를 설명했다.

엑셀리시스가 개발을 중단한 에셋은 PKMYT1(protein kinase, membrane-associated tyrosine/threonine-1)를 저해하는 합성치사(synthetic lethality) 기전의 경구 저분자화합물 ‘XL495’이다. 암세포에서 PKMYT1를 매개로 하는 G2/M 체크포인트를 차단(disruption)해서, DNA 합성이 진행되는 동안에도 세포분열이 일어나 결국 DNA 손상과 세포사멸이 과도하게(catastrophic levels) 발생하도록 하는 컨셉이다.

구체적으로는 트레오닌14(threonine-14, Thr14)를 인산화시켜 CDK1(cyclin-dependent kinase 1)을 비활성 상태로 만들고, 이에 따라 CDK1/cyclin B 키나아제 복합체(kinase complex)의 촉매활성을 억제해 세포 주기(cell cycle checkpoint)에서 G2기의 세포가 M기에 진입하는 것을 차단하는 기전이다.

엑셀리시스는 지난해 10월 XL495를 이용한 임상1상을 시작했다(NCT06630247). 회사는 임상1상에서 XL495 단독요법 및 XL495와 항체-약물접합체(ADC)의 병용요법 등도 평가할 계획이었으나, 이번에 초기 결과를 확인한 후 개발중단 결정을 내린 것이다.... <계속>