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탐방

'벤처1호 신약' 크리스탈, '한국의 길리어드' 자신하는 이유

기사입력 : 2017-03-20 09:55|수정 : 2017-03-22 12:15
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바이오스펙테이터 천승현 기자, 박준범 기자

통증신약 '아셀렉스' 해외진출 추진..항암ㆍ항생제 분야 신약 후보물질 글로벌 진출 도전

‘국내 최초로 네이처(Nature) 표지 논문 발표’(2003년), ‘국내 기술특례 상장 1호 기업’(2005년), ‘국내 바이오벤처 최초 신약 허가’(2015년)

지난 2000년 설립된 크리스탈지노믹스(크리스탈)가 남긴 흔적이다. 크리스탈은 2003년 네이처에 발기부전치료제 ‘비아그라’의 작용 원리를 밝힌 논문을 게재하면서 글로벌 무대에서 주목받았다. 2015년에는 국내 바이오기업 중 처음으로 자체개발 신약 ‘아셀렉스’를 허가받았다. 수많은 바이오벤처들이 신약 후보물질의 임상시험 문턱을 넘는데도 어려움을 겪는 현실을 감안하면 의미있는 성과다.

실적도 모처럼 개선 흐름을 나타냈다. 학수고대했던 신약이 발매되면서 지난해 설립 이후 처음으로 매출 100억원을 돌파했다. 30억~40억원대에서 정체를 보이던 크리스탈의 매출은 2015년 98억원으로 껑충 뛴데 이어 지난해에는 145억원으로 수직 상승했다. 동아에스티가 판매 중인 아셀렉스는 지난해 40억원대 매출을 기록하며 상업적 성공 가능성을 높였다.

▲연도별 크리스탈지노믹스 매출 추이(단위: 백만원, 자료: 금융감독원)

▲연도별 크리스탈지노믹스 매출 추이(단위: 백만원, 자료: 금융감독원)

크리스탈은 지난해 터키, 중동, 북아프리카 등에 아셀렉스의 수출 계약을 체결했고 남미, 동남아시아, 러시아 등은 제품 수출 계약을 논의 중이다. 북미를 비롯해 유럽, 일본 등 선진 의약품 시장은 기술 수출을 협의 중이다.

▲노성구 크리스탈지노믹스 부사장(CTO)

▲노성구 크리스탈지노믹스 부사장(CTO)

하지만 크리스탈은 아직 갈 길이 멀다고 생각하는 듯 하다. 크리스탈은 아셀렉스의 국내외 시장 확대 이외에도 새로운 신약 발굴에도 집중하고 있다. 지난해에는 미국제약사 앱토즈와 총 3490억원 규모의 급성백혈병치료제의 기술 수출 계약을 체결하며 글로벌 시장을 정조준 했다.

노성구 크리스탈 부사장(CTO)는 “10여년간의 R&D 노력의 성과로 첫 신약 ‘아셀렉스’를 개발했다. 해외 시장에서 아셀렉스의 시장 확대를 추진하면서 새로운 기전의 항암제, 항생제 등 글로벌 시장에서도 경쟁력을 갖춘 신약을 내놓을 계획이다"라고 포부를 밝혔다.

크리스탈의 신약 파이프라인은 항생제와 항암제에 집중됐다.

항생제 'CG400549'는 메티실린내성황색포도알균(MRSA)을 타깃으로 한다. 항암제 CG200745는 골수형성이상증후군과 췌장암 적응증을 목표로 각각 임상1b/2상시험을 진행 중이고, 지난해 앱토즈에 기술수출한 CG026806는 급성/만성 백혈병 치료제로 개발 중이다.

▲크리스탈지노믹스 R&D 파이프라인(자료: 크리스탈지노믹스)

▲크리스탈지노믹스 R&D 파이프라인(자료: 크리스탈지노믹스)

◇MRSA 타깃 항생제 美임상2a서 우수효과 확인..2019년 이후 기술이전 계획

항생제 CG400549는 세계 최초의 지방산 생합성 효소(FabI)저해제다. 지방산 생합성 효소란 박테리아 생존에 필수적인 지방산을 합성하는 단백질인데, 인체내에 존재하지 않는 점이 특징이다. CG400549는 박테리아에만 존재하는 FabI효소에서 지방산 합성을 차단하는 기전이다.

▲항생제(CG400549) FabI 저해 기전(자료: 크리스탈지노믹스)

▲항생제(CG400549) FabI 저해 기전(자료: 크리스탈지노믹스)

노성구 부사장은 “CG400549는 MRSA 항생제 제품들이 보이는 다양한 부작용이 나타나지 않는다는 차별화된 특징을 갖고 있다”라고 소개했다.

지난 2012년 완료한 미국 임상2a상에서 MRSA에 의한 피부 감염 환자 대상 시험에서 20명 대상으로 100%의 완치율을 보였다. CG400549 투여 이후 2~3일만에 종기는 눈에 띄게 작아지고 14일 이후에는 완전히 사라졌다. 반면 간독성 등 부작용은 미미한 것으로 나타탔다.

사실 CG400549와 같은 특정 감염균에 높은 선택성을 가진 항생제가 시장에 안착하기엔 시기상조라는 평가도 나온다. 감염균 진단기술도 동반 발전해야 하기 때문이다.

현재 의료진들은 감염증상이 나타나면 여러 균을 사멸할 수 있는 항생제를 처방한다. 어떤 균에 의해 감염됐는지 진단하려면 이틀 정도 걸리는데, 진단 결과를 기다리기 보다는 여러 균에 의한 복합적인 발병 가능성을 제거하기 위해 여러 균을 죽이는 방식을 선호한다. 소위 융단폭격 방식을 취하는데, 마이크로바이옴으로 대변되는 '장내미생물을 잘 가꾸자'라는 트렌드와 벗어난다는 지적이 많아지고 있다. 학계에서도 향후에는 동반진단을 통한 선택성 높은 약물을 이용해 특정 유해균만 정밀타격 방식으로 항생제의 트렌드가 바뀔 것으로 내다보는 시각이 우세하다.

노 부사장은 “최근에는 MRSA 진단 시간이 4시간까지 단축될 정도로 진단 속도가 빨라지고 있어 CG400549의 시장성에 대한 불확실성도 해소되고 있다”면서 “최근 CG400549의 알약 크기를 줄이면서도 효과를 높이는 방향으로 제제 개선 작업을 진행했다. 이미 약효는 입증한만큼 조만간 FDA 미팅을 통해 후속 임상시험에 착수할 계획이다”라고 했다.

크리스탈 측은 CG400549의 상업화를 서두를 필요는 없다는 시각이다. 미국 FDA에서 항생제 기술을 보유한 업체에 우호적인 허가 요건(GAIN, Generating Antibiotic Incentives Now)을 제시했기 때문이다.

노 부사장은 “CG400549의 임상2a를 마칠 무렵 GAIN이 발표됐다. 기존에는 신체 부위별 감염증에 전부에 대해 개별 임상을 했는데 앞으로는 MRSA와 같은 특정 박테리아의 임상시험을 마치면 투여 부위와 상관 없이 적응증을 인정 받게 됐다. 부가적으로 특허가 만료돼도 승인을 받으면 10년간 독점지위를 보장 받는다”라고 설명했다.

크리스탈은 약물 체내 흡수 개선 및 제형 변경 작업을 거쳐 내년에는 임상 2b상에 진입하고 2019년 이후 글로벌제약사에 기술이전을 추진할 계획이다. 오는 2023년 FDA 승인을 목표로 하고 있다.

◇작년 기술수출 급성백혈병치료제, 적응증 확대ㆍ개발속도↑ 기대감

크리스탈은 지난해 6월 앱토즈 바이오사이언스와 총 3530억원 규모 기술이전 계약을 체결했다. 전임상 단계가 진행 중인 급성골수성백혈병(AML) 신약 후보물질 ‘CG806(기술 이전 당시 CG026806)의 기술을 넘겨주는 계약이다. 초기기술료와 계약금 35억원을 받았고, 임상개발 및 상업화 등에 성공할 경우 단계별 마일스톤을 총 3490억원을 받는 조건이다. 이 물질의 한국과 중국 시장의 판권은 크리스탈이 갖는다.

노 부사장은 “앱토즈가 급성백혈병치료제 분야에서 실력있는 벤처라고 평가, 후속 개발은 앱토즈에 맡기는 것이 낫겠다고 판단했다. 계약금 규모가 크지 않다는 지적도 있지만 기존에 받은 계약금을 돌려주는 조항은 없고 개발단계가 진행될수록 마일스톤 규모는 많아지는 구조다”라고 설명했다.

급성골수성백혈병 환자는 전체 혈액암 환자 중에서 절반 이상을 차지한다. 백혈병을 일으키는 인자에는 여러가지가 있지만 그 중 하나가 FLT3-ITD(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tamdem duplication, FLT3 유전자의 일부 배열이 중복되는 변이)다.

CG806은 세계 최초 FLT3-BTK 이중 저해제로 개발 중인 약물이다. 이 중 FLT3가 급성골수성백혈병에 작용한다.

▲CG026806 급성골수성백혈병 세포 대상 in vitro 실험 결과(자료: 출처: 앱토즈 바이오사이언스)

▲CG026806 급성골수성백혈병 세포 대상 in vitro 실험 결과(자료: 출처: 앱토즈 바이오사이언스)

CG806을 혈액암 세포를 지닌 혈액에 투여하면 FLT3-ITD가 발현된 세포주에서 세포사멸 효과가 탁월하게 나타난다. FLT3-ITD 세포주는 MV4-11과 MOLM-13이다. MV4-11은 농도 Log[CG’806]=-10에서 완전 사멸됐고, MOLM-13은 -8부근에서 사멸됐다. CG026806이 적은 농도의 약물로 FLT3-ITD 발현 암세포를 효과적으로 죽인다는 뜻이다. 기존 급성골수성백혈병 치료제인 퀴자티닙과 임브루비카 대비 작은 농도에서 FLT3-ITD 혈액암 세포를 사멸 시키는 것으로 나타났다.

CG806는 애브비의 BTK저해제 임브루비카와 비교시 혈액암 종양을 줄이는 효능도 월등할 수 있다는 가능성이 확인됐다. 급성골수성백혈병 FLT3-ITD를 발현시킨 쥐 모델을 대상으로 진행한 동물실험에서 임브루비카 12mg/kg을 투여했을 때 대조군 대비 큰 효능을 못봤지만, CG026806를 비슷한 용량인 10mg/kg 투여하면 종양 성장이 억제되고, 100mg/kg을 투여하면 17일째에 완전관해되고 독성은 발견되지 않았다.

▲앱토즈 크리스탈로부터 기술이전받은 CG-806을 급성백혈병치료제 뿐만 아니라 맨틀세포림프종(MCL)과 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제로 개발키로 결정했다.(자료: 앱토즈바이오사시언스 홈페이지)

▲앱토즈 크리스탈로부터 기술이전받은 CG-806을 급성백혈병치료제 뿐만 아니라 맨틀세포림프종(MCL)과 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제로 개발키로 결정했다.(자료: 앱토즈바이오사시언스 홈페이지)

CG806의 판권을 넘겨받은 앱토즈는 추가로 만성림프구성백혈병 치료제로 개발할 계획도 세웠다. 지난해 12월 발표된 앱토즈 IR자료를 보면 CG026806의 목표 적응증이 확대됐다. 급성백혈병 뿐만 아니라 맨틀세포 림프종(MCL)과 만성림프구성백혈병(CLL)을 추가했다

만성림프구성백혈병 환자는 전체 혈액암 환자 중 13%를 차지하는 것으로 알려져 있다. 애브비의 임브루비카가 판매 중이고, 아스트라제네카가 개발중인 아칼라브루티닙(Acalabrutibin)이 임상 3상 중이다. 두 약물 모두 BTK저해제다.

앱토즈는 오는 하반기 중 급성골수성백혈병의 임상1상 진입을 위한 서류를 제출하고 만성림프구성백혈병과 맨틀세포림프종도 추가 연구를 수행 후 임상 진행을 위해 서두를 계획이다.

앱토즈의 CG806 개발 의지도 강하다는 점도 크리스탈 입장에선 긍정적인 뉴스다. 앱토즈에서는 개발 우선순위를 기존에 개발 중이던 APTO-253에서 CG-806(CG026806)로 변경하겠다고 밝혔다.

노 부사장은 “앱토즈가 CG026806의 개발에 집중하겠다는 의지가 강한 것으로 확인됐다. 다른 치료제로의 개발 가능성도 높아 앱토즈의 기업가치를 높이는데에도 기여할 것으로 보인다”라고 말했다.

◇항암제 ‘CG200745’ 골수형성이상증후군, 췌장암 치료 약물 가능성

크리스탈이 개발 중인 ‘CG200745’는 골수형성이상증후군(MDS)과 췌장암치료제를 목표로 하는 약물로 후성유전학 유래 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)저해제다. 후성유전학이란 유전자의 발현 조절 기전을 연구하는 학문이다. 우수한 약동학과 안전성 높은 신약후보로 다른 HDAC저해제보다 낮은 용량에서도 높은 수준의 항암효과를 보이고 있다.

CG200745의 임상1a시험은 고형암을 적응증으로 단일 투여 최대 용량을 측정하기 위해 진행됐다. 36명의 고형암 환자 대상으로 2013년에 종료됐고, 56%의 환자에 대해 안정적인 효능을 보였다. 임상1a 결과를 바탕으로 크리스탈은 CG200745의 목표 적응증을 골수형성이상증후군과 췌장암으로 결정했다.

골수형성이상증후군이란 골수세포의 비정상 분화와 성숙에 의해 혈액의 기능적 이상이 발병하는 병이다. 현재 1차치료제로 아자시티딘(Azacitidine), 데시타빈(Decitabine) 등이 사용되지만 약 80% 환자에서 내성이 발생하고 재발 후 약 4개월 이내에 사망한다. 아직 2차 치료제는 등장하지 않은 실정이다. 국내 치료시장은 300억원 규모로 추산된다.

크리스탈의 CG200745는 골수형성이상증후군 적응증으로 서울아산병원에서 임상1b/2상시험을 진행 중이다. 식약처로부터 개발단계 희귀의약품으로 지정 받아 임상2상 종료 후 조건부 판매가 가능할 것으로 크리스탈 측은 전망한다.

CG200745는 1차치료제인 아자시티딘, 데시타빈에 내성이 생긴 환자에 사용이 가능한 약물로 기대를 모으고 있다. 아자시티딘과 데시타빈에 내성이 생기도록 유전자 조작한 쥐를 대상으로 CG200745를 투여했을 때 종양의 크기가 소멸되는 현상이 관찰됐다.

노 부사장은 “골수형성이상증후군은 기존 치료제의 약값이 연간 4000만~5000만원에 달하는데 내성 발현율이 높아 치료 시작 6개월 이후에는 쓸 수 있는 약이 없다. CG200745가 성공적으로 임상2상시험을 완료하면 신속하게 시장에 진입할 수 있을 것으로 기대한다”고 내다봤다.

CG200745는 췌장암 치료제로 임상 1b/2상 단계에 있다. 동물실험 결과 CG200745는 젬시타빈, 엘로티닙에 내성이 생긴 환자에 CG200745를 병용투여하면 추가적인 효능이 나타날 수 있다는 가능성이 확인됐다.

사이언티픽 리포트(Scientific Reports)에 지난 1월 30일자로 게재된 논문에 따르면, 동물 실험 결과 기존 치료제인 젬시타빈, 엘로티닙에 CG200745를 병용투여했을 때 가장 우수한 효능이 관찰됐다고 했다.

이 연구를 보면 △젬시타빈 △엘로티닙 △CG200745 단독투여 △젬시타빈ㆍ엘로티닙 병용 투여 등에서 췌장암 종양의 크기가 그대로 유지되는 것으로 나타났다. 반면 젬시타빈ㆍ엘로티닙ㆍCG200745 병용투여시 종양 크기는 절반으로 감소됐다.

약물 투여 전후 췌장암 종양 무게 변화를 비교한 결과 젬시타빈ㆍ엘로티닙ㆍCG200745 병용투여군에서 무게 감소가 가장 큰 것으로 나타났다. 크리스탈은 2019년 췌장암치료제의 임상2상시험을 종료하고 2021년 이후 해외 기술이전을 타진하겠다는 구상이다.

▲아자시티딘, 데시타빈 내성 유발 CG200745 동물임상 결과(자료: 크리스탈지노믹스)

▲아자시티딘, 데시타빈 내성 유발 CG200745 동물임상 결과(자료: 크리스탈지노믹스)

◇정인철 부사장 “크리스탈, 한국의 길리어드 자신”

▲정인철 크리스탈지노믹스 부사장(CFO)

▲정인철 크리스탈지노믹스 부사장(CFO)

정인철 크리스탈 부사장(CFO)은 회사 비전을 묻는 질문에 대해 “한국에서도 길리어드와 같은 회사가 하나쯤은 나와야 하지 않느냐”라고 반문했다. 크리스탈이 '한국의 길리어드'라는 타이틀에 가장 근접한 R&D 전문기업이라는 자신감의 표현이다.

정 사장은 "한국의 길리어드로 도약하는 것이 목표"라면서 “크리스탈이 가장 먼저 갈 수 있을 것으로 전망한다”라고 말했다.

길리어드는 R&D 전문기업으로 시작했다가 다양한 신약을 배출하면서 기업가치를 100조원 이상 규모로 끌어올린 상태다. 크리스탈도 17년 전 설립할 당시 R&D 전문기업을 표방했다. 이미 ‘아셀렉스’라는 신약을 개발하는데 성공했고, 현재 개발 중인 신약 후보물질도 글로벌 시장에서 경쟁력이 충분하다는 게 정 부사장의 판단이다.

정 부사장은 “아셀렉스를 기반으로 한 통증 분야 뿐만 아니라 항암제, 항생제 등 3개 분야에서는 세계적으로 전문성을 갖춘 회사로 도약할 것으로 확신한다”라고 했다. 크리스탈은 항암제 분야에서는 면역항암제의 신규 타깃도 구상 중이다.

지난해 실적 개선을 기반으로 재무 안정성도 높아질 것으로 정 부사장은 기대했다. 지난 2013년 인수한 화일약품이 안정적인 수익을 내고 있고, 2011년 인수한 임상시험분석기관 서울의약연구소도 실적 개선에 기여할 것으로 낙관하는 분위기다.

정 부사장은 “통증치료제, 항암제, 항생제 등 3개 부분에서는 향후 더욱 강력한 신약 파이프라인을 구축할 계획이다. 내년부터 아셀렉스의 수출이 시작되면 추가로 유입된 자금을 활용해 또 다른 약물 개발을 위한 임상시험도 진행할 예정이다”라고 강조했다.

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